Methamphetamine - Dược động học

Minh họa mô tả hoạt động bình thường của dopaminergic thiết bị đầu cuối bên trái, và thiết bị đầu cuối dopaminergic trong sự hiện diện của các chất kích thích bên phải. Lưu ý các hành động ngược lại của các phương tiện vận chuyển dopamine (DAT), vận chuyển monoamine mụn nước (VMAT) và giảm mụn nước ra ngoài này tiêu chuẩn chất truyền thần kinh. Cho phép thuốc kích thích dopamine để vận chuyển theo cả hai hướng (mũi tên màu xanh & đỏ) từ thiết bị đầu cuối, không giống như các thuốc ức chế tái hấp thu dopamine (chẳng hạn như cocaine) chặn reentry dopamine ở cả hai thiết bị đầu cuối và máy bơm tái hấp thu, trong khi các đại lý phát hành dopamine cho phép reentries và lối thoát hiểm từ cả hai.

Sau khi uống, methamphetamine là dễ dàng hấp thụ vào máu, với nồng độ trong huyết tương cao điểm đạt được trong khoảng 3,13 đến 6,3 giờ khi uống. Các chất chuyển hóa amphetamine đỉnh tại 10 để 24 giờ. [1] Methamphetamine được hấp thu tốt qua đường hô hấp sau đây và sau khi tiêm mũi. [1] Nó được phân phối cho hầu hết các bộ phận của cơ thể. Methamphetamine được biết đến sản xuất hiệu ứng trung tâm tương tự như các khác các chất kích thích, nhưng ở liều nhỏ hơn, với ít tác dụng ngoại vi [48] cao Methamphetamine của lipophilicity cũng cho phép nó để vượt qua các rào cản não máu nhanh hơn so với các chất kích thích khác, nơi mà nó là hơn ổn định chống lại suy thoái monoamine oxidase (MAO). [1]

Methamphetamine được chuyển hóa ở gan với các chất chuyển hóa chính là amphetamine (hoạt động) và 4 hydroxymethamphetamine (pholedrine), chất chuyển hóa nhỏ khác bao gồm 4 hydroxyamphetamine, norephedrine và 4-hydroxynorephedrine. [1] [49] [50] Các loại thuốc khác chuyển hóa amphetamine và methamphetamine benzphetamine, furfenorex và famprofazone. [51] [52] selegillin (thị trường như là Deprenyl, EMSAM, và những người khác) được chuyển hóa thành các đồng phân-L ít hoạt động hơn amphetamine và không hoạt động L-đồng phân của methamphetamine. [ 1] Mặc dù chỉ có D-đồng phân của selegillin sẽ chuyển hóa thành các chất chuyển hóa hoạt động, cả hai đồng phân có thể gây ra một kết quả dương tính với amphetamine và methamphetamine kiểm tra ma túy, trong một số trường hợp. [53]

Nó được đào thải qua thận, với tốc độ bài tiết vào nước tiểu bị ảnh hưởng nặng nề bởi độ pH nước tiểu. Từ 30-54% liều uống được bài tiết trong nước tiểu như methamphetamine không thay đổi và 10-23% là thuốc kích thích không thay đổi. Sau một liều tiêm tĩnh mạch, 45% được bài tiết dưới dạng thuốc mẹ không thay đổi và amphetamine 7%. [54] Cuộc sống nửa của methamphetamine có thể thay đổi với một giá trị trung bình từ 9 đến 12 giờ. [1]
Phát hiện trong dịch sinh học

Methamphetamine và amphetamine thường được đo bằng mồ hôi, nước tiểu hoặc nước bọt như là một phần của một chương trình thử nghiệm lạm dụng thuốc trong huyết tương hoặc huyết thanh để xác nhận chẩn đoán ngộ độc trong các nạn nhân nhập viện, hoặc trong máu toàn phần để hỗ trợ trong một cuộc điều tra pháp y của lưu lượng truy cập hoặc vi phạm hình sự khác hoặc trường hợp tử vong đột ngột. Kỹ thuật Chiral có thể được sử dụng để giúp phân biệt nguồn gốc của thuốc, cho dù thu được hợp pháp (thông qua toa bác sĩ) hoặc bất hợp pháp, hoặc có thể là kết quả của sự hình thành từ một tiền chất như famprofazone hoặc selegillin. Tách Chiral là cần thiết để đánh giá sự đóng góp của l-methamphetamine (Vicks ống thuốc) có thể hướng tới một kết quả xét nghiệm dương tính. [55] [56] [57]
Dược

Một thành viên của gia đình phenethylamines, methamphetamine là chiral, với hai đồng phân, levorotatory và dextrorotatory . [1] hình thức levorotatory gọi là levomethamphetamine, là một loại thuốc over-the-counter được sử dụng trong thuốc hít cho decongestion mũi. Levomethamphetamine (một levoamphetamine phái sinh) không có bất kỳ hoạt động đáng kể hệ thống thần kinh trung ương hoặc thuộc tính gây nghiện. Bài viết này chỉ giao dịch với các hình thức dextrorotatory, gọi là dextromethamphetamine, và các hình thức racemic.

Methamphetamine là một hệ thống mạnh trung tâm thần kinh kích thích có ảnh hưởng đến cơ chế neurochemical chịu trách nhiệm điều hòa nhịp tim, nhiệt độ cơ thể, huyết áp, chán ăn, sự chú ý, tâm trạng và phản ứng tình cảm gắn liền với sự tỉnh táo hoặc các điều kiện báo động. [1 ] vật lý cấp tính ảnh hưởng của thuốc chặt chẽ tương tự như tác dụng sinh lý và tâm lý của epinephrine, gây nên phản ứng chiến đấu hoặc chuyến bay, bao gồm tăng nhịp tim và huyết áp, co mạch (co thắt của thành động mạch), bronchodilation và tăng đường huyết (tăng lượng đường trong máu). Người dùng kinh nghiệm sự gia tăng tập trung, sự tỉnh táo tăng lên tinh thần, và loại bỏ mệt mỏi, cũng như giảm khẩu vị. Nó được biết đến sản xuất hiệu ứng trung tâm tương tự như các khác các chất kích thích, nhưng ở liều nhỏ hơn, với ít tác dụng ngoại vi. [48] Methamphetamine của khả năng hòa tan chất béo cũng cho phép nó để nhập vào não nhanh hơn so với các chất kích thích khác, nơi mà nó là hơn ổn định chống lại suy thoái bởi monoamine oxidase (MAO).

Bóng và dính mô hình của phân tử methamphetamine

Các nhóm methyl là chịu trách nhiệm về tiềm lực của hiệu ứng so với các hợp chất liên quan đến thuốc kích thích, khiến các chất hòa tan trong lipid, tăng cường vận chuyển qua hàng rào máu-não và ổn định hơn so với suy thoái enzym monoamine oxidase (MAO). Methamphetamine gây ra norepinephrine, dopamine và serotonin (5HT) vận chuyển để thay đổi hướng của dòng chảy. Đảo ngược điều này dẫn đến một bản phát hành của các thiết bị phát sóng từ các túi tế bào chất từ tế bào chất để các khớp thần kinh (phát hành Amin đơn ở chuột với các tỷ lệ về NE: DA = 1:2, NE: 5HT = 1:60), gây ra tăng kích thích khớp thần kinh thụ cảm. Methamphetamine cũng gián tiếp ngăn ngừa sự tái hấp thu các chất dẫn truyền thần kinh, làm cho chúng vẫn còn trong khe khớp thần kinh trong một thời gian kéo dài (ức chế monoamine tái hấp thu ở chuột với tỷ lệ khoảng: NE: DA = 1:2.35, NE: 5HT = 1:44.5). [58] Methamphetamine cũng tương tác với TAAR1 để kích hoạt phosphoryl hóa của PKA và PKC, cuối cùng kết quả trong các internalization vận chuyển dopamine. [59] Các tế bào trước synap là ít có khả năng để có hiệu quả loại bỏ dopamine từ các khớp thần kinh. Ràng buộc của methamphetamine sang TAAR1 cũng kích hoạt adenylyl cyclase, cho phép tăng cAMP trong tế bào. [59] [60] Cùng với nhau, ràng buộc của methamphetamine đến TAAR1 kết quả trong ra ngoài này lớn của Amin đơn thần kinh với một sự hiện diện tiếp hợp, bền vững.

Methamphetamine là một chất độc thần kinh mạnh, thể hiện gây ra sự thoái hóa dopaminergic, [61] [62] liều cao thiệt hại sản xuất methamphetamine trong các dấu hiệu của tế bào thần kinh não dopamine và serotonin. Dopamine và nồng độ serotonin, dopamine và 5HT các trang web hấp thu, và các hoạt động và tryptophan tyrosine hydroxylase được giảm sau khi chính quyền của methamphetamine. Nó đã được đề xuất là dopamine đóng một vai trò độc thần kinh gây ra methamphetamine, do những thí nghiệm làm giảm sản xuất dopamine hoặc ngăn chặn việc phát hành của dopamine làm giảm những ảnh hưởng độc hại của chính quyền methamphetamine. Khi dopamine bị phá vỡ, nó sản xuất ôxy phản ứng như hydrogen peroxide. Đó là khả năng tăng gấp mười hai gần đúng ở mức độ dopamine và sau đó căng thẳng oxy hóa xảy ra sau khi trung gian hòa giải methamphetamine của nó độc thần kinh. [63] Các phòng thí nghiệm của David Sulzer và các đồng nghiệp tại Đại học Columbia đã phát triển một kỹ thuật gọi là "bản vá bên trong tế bào điện hóa" để đo nồng độ của dopamine trong tế bào,[64] và tìm thấy sự gia tăng lớn sau methamphetamine, [65] dẫn đến giả thuyết dopamine cytosolic "độc thần kinh, trong dopamine quá trình oxy hóa, đặc biệt gần gũi với túi khớp thần kinh, sản xuất oxy hóa mà lần lượt dẫn đến trầm trọng autophagy có thể phá hủy các sợi trục và đuôi gai. [66]

Nghiên cứu gần đây được công bố trên Tạp chí Dược và Thực nghiệm Therapeutics (2007) [67] chỉ ra methamphetamine đó liên kết và kích hoạt thụ thể G protein-coupled gọi là TAAR 1. [68] TAARs là một gia đình thụ mới được phát hiện [69] [70] mà các thành viên được kích hoạt bởi một số phân tử giống như amphetamine [70] gọi là các amin dấu vết, thyronamines, [71] và một số odorants dễ bay hơi. [72]

Nó đã được chứng minh rằng nhiệt độ môi trường xung quanh cao làm tăng tác dụng độc thần kinh của methamphetamine. [73]

Tự nhiên xảy ra.

Methamphetamine đã được báo cáo xảy ra tự nhiên trong berlandieri Acacia, và có thể rigidula keo, cây phát triển ở Tây Texas. [74]Methamphetamine và amphetamine đã từ lâu được cho là đúng con người tổng hợp, [75] nhưng cây keo có chứa những điều này và rất nhiều khác hợp chất thần kinh (ví dụ, mescaline, nicotine, dimethyltryptamine), và các hợp chất liên quan đến β-phenethylamine được biết là xảy ra từ rất nhiều loài cây keo. [76] Những phát hiện này, tuy nhiên, chưa bao giờ được xác nhận hoặc lặp đi lặp lại, khiến một số nhà nghiên cứu tin rằng kết quả là kết quả của ô nhiễm chéo.

Còn tiếp ...